第二章 药品生产企业管理
2002年01月20日 发布

 

  本章规定的开办药品生产企业的基本条件和审批程序,核发《药品生产许可证》应遵循的原则。对企业生产药品以及生产药品所需要原料、辅料的基本要求提出具体规定。这些规定都是为了保证药品质量和人民用药安全有效,从执法的角度配合宏观经济主管部门促进医药事业健康发展。本章主要内容概括为:(1)开办药品生产企业必须具备的条件;(2)药品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》组织生产,药品必须按国家药品标准和批准的工艺进行生产,以及对生产药品的原料、辅料提出要求;(3)明确要求药品生产企业必须对生产的药品进行质量检验,不合格的不得出厂;(4)对药品生产企业可以接受委托生产药品作出规定。

  第七条开办药品生产企业,须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》,凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的,不得生产药品。

  《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围,到期重新审查发证。

  药品监督管理部门批准开办药品生产企业,除依据本法第八条规定的条件外,还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策,防止重复建设。

  【释义】本条是关于开办药品生产企业的审批主体、审批程序和证照的法律地位,以及药品监督管理工作要贯彻执行国家宏观调控政策,控制低水平重复建设的规定。与此类似的条款包括开办药品经营企业和生产仿制药品的审批,具体解释见下文。

  本条第一款包括两方面内容;

  首先,规定了开办药品生产企业的审批主体和审批程序。原法第四条第一款规定:“开办药品生产企业必须由所在省、自治区。直辖市药品生产经营主管部门审查同意,经所在省、自治区、直辖市卫生行政部门审核批准,并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的,工商行政管理部门不得发给《营业执照》。”《国务院关于进一步加强药品管理工作的紧急通知》(国发[1994]53号)将“药品生产经营主管部门审查同意”的形式明确为核发《药品生产企业合格证》。因此,在实践中,开办药品生产企业须经药品生产经营主管部门和卫生行政部门两道审查,分别取得药品生产企业合格证和许可证,凭两证再办理工商登记、领取营业执照,有了“两证一照”方可开业。这种办法造成部门职权交叉,办事手续重复,行政效率低下,并加重了企业负担。长期以来,企业强烈呼吁减少审批环节、改革审批体制。为了从体制上解决这个问题,在本次政府机构改革中,按照精简、统一、效能的原则,国务院决定将原国家医药管理局行使的药品生产流通监管职能、卫生部行使的药政管理职能和国家中医药管理局行使的中药流通监管职能集中交由新组建的国家药品监督管理局行使。据此,是否在药品管理法中简化开办药品生产企业的审批程序,将两道审批、“两证一照”改为一道审批(国家药品监督管理局)、一证(许可证)一照(营业执照),在药品管理法修正草案颁布前,成为争论的一个焦点。

  一种意见提出:药品管理包括药品质量监督管理和对药品生产企业行业管理两方面内容,不应以药品质量监督管理代替行业管理。解决药品生产企业过多、过滥的问题,需要行业管理部门从国家宏观调控政策、行业整体发展规划、产业技术政策以及环保、安全、资源保护政策等方面,加强对开办药品生产企业的审查。另一种意见认为:药品监督管理部门与行业管理部门应当互相配合,执行国家药品行业发展规划和产业政策。但是,开办药品生产企业,还是应当按照国务院“三定”规定,由国家药品监督管理局按照法定条件审批为宜,不然的话,原有管理体制的弊端又会转入新的管理体制。根据国务院“三定”规定,在这次政府机构改革中,国务院已明确将开办药品生产企业的审批职能交由国家药品监督管理局行使,而医药行业管理部门主要职责有四项:一是,制定医药行业发展战略长远规划;二是,对医药行业经济运行进行宏观调控;三是,负责医药行业的统计、信息工作;四是,药品药械储备及灾情、疫情、军需、战备药品药械的紧急调度职能。不承担对具体药品生产企业的审批职能。

  其次,明确了《药品生产许可证》的法律地位。《药品生产许可证》和药品批准文号是药品生产企业有权生产药品的资格证明,二者缺一不可。《药品生产许可证》是对药品生产企业生产能力、生产条件的要求和认可,是药品安全、有效,质量可控的证明。无许可证的,企业不得生产药品。

  第二款是关于《药品生产许可证》具体内容的规定。生产期限和生产范围是确定企业行为能力大小的标志,便于监督管理。药品生产企业不断发展,生产能力和生产条件并非一成不变,必须实行动态管理,在规定的有效期期满后,重新审查发证。至于药品生产企业许可证的管理涉及发放程序、审批时限以及如何换发证件等多方面具体工作,不可能在法律中全部规定,可以在本法实施办法中明确或者由国家药品监督管理局另行制定具体办法。

  第三款是关于国家药品监督管理局要配合国家经济宏观调控部门贯彻执行药品行业发展规划和产业政策的规定。我国自实行改革开放以来,医药行业发展迅速,基本满足了人民用药需求,但同时也出现了企业过多、低水平重复建设严重、浪费国家资源的问题。为此,《中共中央、国务院关于卫生改革与发展的决定》提出了“加强宏观管理,调整医药企业结构和产品结构”的要求。进行企业产品结构调整和组织结构调整,制止重复建设,已经成为医药行业改革发展的方向。因此,在开办药品生产企业的审批问题上,药品生产企业除了要符合第八条规定的具体条件外,还应当符合国家制定的医药行业整体发展规划、产业技术政策。

  第八条开办药品生产企业,必须具备以下条件:

  (一)具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人;

  (二)具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境;

  (三)具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备;

  (四)具有保证药品质量的规章制度。

  【释义】本条是关于开办药品生产企业必须具备的条件。药品是特殊商品,为强化国家对药品生产的监督管理,确保药品安全有效,开办药品生产企业除必须按照国家关于开办生产企业的法律法规规定,履行报批程序外,还必须具备开办药品生产企业的条件。

  第一项首先提出开办药品生产企业必须具有依法经过资格认定的药学技术人员,工程技术人员及技术工人。本款所称“依法经过资格认定”是指国家正式大专院校毕业及经过国家有关部门考试考核合格后发给“执业药师”或专业技术职务证书的药学技术人员、工程技术人员和技术工人。

  人是生产要素中的主动因素。一切工作都离不开人,人的素质高低,对药品生产质量起着决定性的作用。因此,人员是药品生产的首要条件。药品生产企业药学技术人员的数量是衡量该企业制药水平和潜在力量的重要指标。目前我国制药企业药学技术人员所占职工总数比例,只及发达国家的1/5。因此,可以说,具备掌握药学科学知识和技能的药学技术人员是开办药品生产企业必不可少的条件。

  为保证药品生产企业具有科学的全面质量管理,包括:产品质量、工程质量和工作质量的管理,就必须有一定数量的高、中级各专业工程技术人员、管理人员和有一定技能、素质较高、责任心强的技术工人,这些人员在药品生产过程中起着主导作用。

  发达国家对药品生产企业各类专业技术人员的学历、资历都有一定的规定,包括药学技术人员应具有正式大学的学历,管理人员也需要受过不同程度的教育。技术工人应具备国家法律规定专门训练的资格。从我国实际情况出发,本法提出药学等专业技术人员和技术工人必经国家有关部门“依法经过资格认定”,是指国家正式大专院校毕业及经过国家有关部门考试考核合格后发给证书的技术人员和技术工人。只有这样才能保证人员从事药品生产人员的质量,才有能力对药品生产的质量管理中的实际问题作出正确判断和处理。

  第二项包括三个方面,即:开办药品生产企业必须具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生条件。这是通常所指的生产药品必须具备的“硬件”。

  由于生产药品是一个十分复杂的过程,从原料进厂到成品合格出厂,要涉及到许多环节和管理,在软件建设和硬件改造方面都必须全面兼顾,如果其中任何一个环节疏忽,都有可能导致药品质量不符合国家标准规定的要求和指标,因此必须在药品生产过程中,进行全过程的管理和控制,以此来保证药品质量,消灭产生污染、混淆和差错的隐患。对硬件最基本的要求就是与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生条件。例如:

  厂房方面的厂址选择、厂区及厂房的设计应符合工艺要求及空气净化级别、合理布局等;设施方面的厂区功能设施应配套、并有辅助建筑设施、动力输送系统及处理设施等;卫生条件方面应空气清新,远离污染排放源,场地、水质符合要求等等。总之,要从三个方面的各个环节,使之既防止药品在生产过程中受交叉污染,也必须保证生产操作人员的健康,更要保证避免或降低对社会环境的污染。

  第三项包括三个方面,即:开办药品生产企业具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备。

  药品生产企业的质量管理是以确定和达到药品质量所必须的全部职能和活动作为对象进行管理。能够对自己生产的药品进行质量管理和质量检验是国家对药品生产企业生产药品的最基本的要求。其目的在于防止事故,尽一切可能将差错消灭在药品制造完成以前。药品生产企业必须对生产药品的原辅材料、中间产品、环境状况、空气洁净度等级、水质情况等都要进行测试和监控,同时药品出厂前必须进行质量检验,符合法定标准后方可出厂销售;为此,开办药品生产企业必须建立能够实施质量管理和质量检验机构,受企业负责人直接领导,对产品质量负责,对药品生产中的质量管理方面所出现的问题能够作出正确的判断和处理。才能保证上市药品的质量符合国家标准。

  为了完成上述职能,履行职责,要求人员必须具有相应要求的素质,必须经过培训、考核,合格者方可上岗工作。同时还需要配备必要的测试仪器及设备,测试仪器及设备要符合《中华人民共和国计量法》的有关规定。

  第四项为开办药品生产企业要具有保证药品质量的规章制度。

  开办药品生产企业不仅要进行硬件建设,同时要进行相应的软件建设。建立健全规章制度,也就是要求下大力气加强科学管理,使之真正起到保证药品质量的关键作用,从而体现硬件与软件建设二者之间的辩证统一关系。

  从我国国情看,药品生产企业到目前为止,在软件管理方面存在着较多的问题,例如基础管理薄弱,规章制度不健全,执行不力,监督检查不够,往往流于形式;再加上部分不重视管理,致使管理中能产生的效益大量流失,因此亟待加强。

  开办药品生产企业必须重视和加强各个环节的生产全过程的管理,要制订保证药品质量管理(包括技术标准、产品标准和卫生标准等)各项规章制度,如工艺规程、验证规程;管理标准,如物料管理、留样管理;各项卫生要求等管理制度,并且做到实施标准时都要有相应的原始记录和凭证,同时要加强日常监督检查,以求实效。

  第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证;对认证合格的,发给认证证书。

  《药品生产质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。

  【释义】本条是从法律角度明确一了实施《药品生产质量管理规范》对于保证药品质量和实施规范,对于药品生产企业生存发展的重要意义。本条规定《药品生产质量管理规范》由国务院药品监督管理部门依据本法制定,同时提出药品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》组织生产。本条还明确规定药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证,对认证合格的,由药品监督管理部门发给认证证书。考虑到我国药品生产企业全面达到《药品生产质量管理规范》要求,还需要一个过程,为此提出了《药品生产质量管理规范》及其具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。

  药品生产质量管理规范》《GoodManufacturePractice》(英文缩写GMP)是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范。GMP是20世纪70年代中期发达国家为保证药品生产质量管理的需要而产生的,为世界卫生组织向各国推荐采用的技术规范。监督实施GMP是药品监督管理工作的重要内容,是证药品质量和用药安全有效的可靠措施。我国80年代初引进了GMP概念,并于1988年由卫生部颁布了第一个GMP,1992年卫生部组织进行了修订,逐步开始在药品生产中实施。

  《药品生产质量管理规范》(GMP)的内容包括;人员、厂房、设备、卫生条件、起始原料、生产操作、包装和贴签、质量控制系统、自我检查、销售记录、用户意见和不良反应报告等方面的要求。在硬件方面要有符合要求的环境、厂房(设备;在软件方面要有可靠的生产工艺、严格的制度、完善的验证管理。GMP的基本点是:要保证生产药品符合法定质量标准,保证药品质量的均一性;防止生产中药品的混批、混杂、污染和交叉污染。

  1998年国务院机构改革,组建了新的药品监督管理机构--国家药品监督管理局(SDA)。国家药品监督管理局在充分调研的基础上,广泛征求制药企业意见,认真吸取近二十年我国推行GMP的经验和教训,结合国情,实事求是地对1992年颁布的《药品生产质量管理规范》进行了修订,于1999年6月发布《药品生产质量管理规范(1998年修订)》(国家药品监督管理局第9号令)。

  新修订的《药品生产质量管理规范》参照了国际卫生组织(WHO),以及美国、欧洲等发达国家的GMP内容,使我国GMP内容归纳更科学合理、系统性强,初步引入QA、QC管理思路和增加验证内容。特别是增加了对管理的要求,软件部分条款增加,软件内容所占比重增大。概括起来是将GMP内容划分为基本原则和对不同类别药品的特殊要求两大部分,条理更加清晰,更便于操作。同时突出了验证工作在药品生产和质量管理中的重要意义,以更好地促进GMP认证工作的开展。

  国家药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作,对GMP检查员进行培训、考核和聘任。药品认证管理中心承办GMP认证的具体工作。申请药品GMP认证的药品生产企业应按规定填报《申请书》并报送有关资料。认证中心按国家药品监督管理局要求组织专家进行现场检查。检查合格并经过国家药品监督管理局批准后,由国家药品监督管理局发给《药品GMP证书》,证书有效期为5年。认证不合格的企业,再次申请认证应与上次认证申请时间间隔1年以上。

  我国现有6000多家药品生产企业,绝大多数未达到GMP要求,为保证药品质量、人民用药安全,同时结合实际情况,积极稳妥加快监督实施药品GMP,本法明确《药品生产质量管理规范》的具体实施办法、实施步骤由国务院药品监督管理部门规定。

  国家药品监督管理局按照《国务院办公厅转发国务院体改办等部门关于城镇医药卫生体制改革指导意见的通知》(国办发[2000]16号)精神,对药品生产企业按照剂型进行分类,提出了分阶段、限期推行《药品生产质量管理规范》,限期过后仍达不到规范要求的不准生产的规定,已经制定了部分药品剂型实施GMP的工作规划。

  到2000年底,我国血液制品生产企业、药品粉针剂生产企业,大容量注射剂生产企业以及近几年新建的生产企业已经全部按GMP组织生产。对达不到GMP要求的已经责令停产。目前国家药品监督管理局已要求在“十五”期间我国药品生产企业将全部按《药品生产质量管理规范》组织生产。具体类别、剂型的实施时限将陆续公布。

  为强制和鼓励生产企业实施GMP国家药品监督管理局还制定了一系列政策:

  1.新开办药品生产企业(车间)必须先通过GMP认证,方可申领《药品生产许可证》或办理有关变更手续。严格药品生产企业准入,控制低水平的重复建设。

  2.通过药品GMP认证的企业(车间)可接受药品的异地生产和委托加工。鼓励通过GMP认证的企业扩大生产能力,扩大市场份额,以良好的产品占领市场。

  3.申请仿制药品的生产必须先通过GMP认证后,才可受理药品生产批准文号的申请,以提高生产仿制药品企业的准入条件,限制低水平重复生产。

  4.提前通过药品GMP认证企业(车间)的剂型可加快新药审批程序。鼓励质量体系健全、产品质量高的企业不断研究、开发、生产新产品。

  推行GMP是保证人民用药安全有效的重要保证,可以从整体上提高我国制药企业的素质,也是配合经济部门调控、克服药品生产低水平重复的重要措施。

  第十条除中药饮片的炮制外,药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产,生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的,必须报原批准部门审核批准。

  中药饮片必须按照国家药品标准炮制;国家药品标准没有规定的,必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。

  【释义】本条是关于对药品生产企业生产药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产以及炮制中药饮片必须按照国家药品标准炮制或省、自治区、直辖市中药饮片炮制规范炮制的规定。

  第一款包括了两个方面:

  首先,明确了除中药饮片的炮制外,药品生产企业生产药品依据的法定标准和对生产记录的要求。原法的第六条第一款规定:“药品必须按照工艺规程进行生产,生产记录必须完整准确。”第一个问题是关于药品生产依据的药品标准问题。原法规定的药品标准包括国家标准(包括中华人民共和国药典和国务院卫生行政部门颁发的药品标准)和省、自治区、直辖市药品标准,药品生产企业生产已有国家标准或省、自治区、直辖市药品标准的药品,由省、自治区、直辖市卫生行政部门核发批准文号。这样的规定,导致了同一药品标准在不同地区有不同的药品品种;同一药品品种在不同地区有不同的药品标准;有些地方为了保护地方利益,甚至降低地方标准审批生产药品。这是造成目前我国药品生产质量低下、品种低水平重复生产较为严重的重要原因之一。同时,由于药品标准的不统一,使药品检验难以准确把握标准,加大了药品检验的难度,从而给整个药品生产的质量控制工作以及药品监督管理工作增加了难度,也给不法分子以可乘之机。为了从根本上扭转这一局面,国家分别从1986年和1990年开展了中、西药品地方标准整顿的工作,使药品的品种、质量标准达到统一和提高,过渡到国家标准,使各省、自治区、直辖市药品标准逐步取消,此项工作进展顺利、收效很好。因此,在此基础上总结经验,经认真研究后一致认为:为解决药品生产品种混乱和低水平重复问题,做到统一药品审批、取消药品地方标准,明确药品生产必须统一按照国家药品标准是必要的和迫切的。第二个问题是关于生产工艺规程问题。生产工艺是指规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的质量、数量,以及工艺、加工说明、注意事项,包括生产过程中控制的一个或一套文件。原法中只规定了“按照工艺规程进行生产”,没有规定药品生产工艺规程的审批部门。在药品生产的全过程中,生产工艺规程的合理性和可行性直接影响所生产药品的质量以及生产效率。因此,生产工艺规程是药品生产诸多方面中的重要问题之一,药品监督管理部门为了保障人民用药安全,必须严格掌握每个药品生产企业、每个药品品种的生产工艺规程,以便全面进行管理。由于原法对此规定的不足,使药品生产企业难以依法办事、监督管理部门难以依法行政。因此,本法在原法的基础上做进一步明确:药品必须按照国务院药品监督管理部门批准的工艺规程进行生产。这使得本条的规定更加符合依法监督的实际,符合保证药品质量的要求。第三个问题是关于生产记录的问题。药品的生产过程直接决定药品的质量,因此药品生产记录只有完整准确,才能真实反映药品生产全过程的实际情况,使药品生产的各个环节有效地受到监督和控制。生产记录的完整准确,是药品生产企业客观记录生产实际情况,同时也是企业保证生产药品质量、保护自身合法利益不受损害的重要措施。为了保证药品质量,保障人民用药安全,本法明确了药品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》管理、组织生产。1999年6月18日国家药品监督管理局公布、1999年8月1日起施行的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)中第八章文件第六十二条第二款对生产记录的基本内容做出了详细规定。生产记录作为药品生产企业管理的基础环节尤其重要。综合考虑了该规定的重要性和必要性,因此这一问题的规定与原法保持不变。

  其次,规定了药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的,必须报原批准部门审核批准。此项内容原法没有明确规定。在实践中,有的药品生产企业认为只要生产工艺规程的调整合理、有利于药品生产就可以了,不需要报送监督管理部门审核批准。企业自行、随意调整监督管理部门已批准的药品生产工艺规程,致使生产药品质量受到影响的案件屡有发生。然而由于原法中没有明确规定这一环节,在处理此类案件时,药品监督执法部门的法律依据不足,给执法监督造成了困难。但是,因为药品生产工艺规程包括了生产药品的操作具体要求,如物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项,物料平衡的计算方法等许多方面,如果每一个细小的改变都要求重新审批,则不切合实际需要。所以应把对生产工艺的改变是否影响药品质量作为根本因素。因此,药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的,必须报原批准部门审核批准。此处,明确为报原批准部门审核批准,是考虑到药品生产工艺规程的多样性和复杂性,便于监督管理工作的顺利开展。

  第二款是关于明确中药饮片炮制的法律规定。

  这一条的规定充分体现了国家对中药饮片管理的重视。原法的第六条第二款规定:“中药饮片的炮制,必须符合《中华人民共和国药典》或者省、自治区、直辖市卫生行政部门制定的《炮制规范》的规定。”首先,从对标准的规定本身上说,原法规定的内容较为笼统,法定标准的层次不清晰,给企业执行标准和监管部门监督执法带来了一定的困难。按照原法的规定,生产中药材、中药饮片一律不需要经审批并取得批准文号。对生产中药材、中药饮片完全放开,导致了中药材、中药饮片质量不合格率长期普遍高居不下,远远超过其他药品。这在一定程度上,损害了人民健康,并直接影响到中医药事业的发展。在药品法修改过程中,对此有两种意见,一种意见认为:中药饮片作为药品中的一类,应加强科学管理,不断提高,不能再停留在凭感官和经验鉴别的水平。应参照其他药品的监督管理方式,逐步与国际接轨,统一质量标准、核发批准文号;另一种意见认为:中药饮片作为药品中极其特殊的一类,也是最具中国传统中医药学特色的代表,必须保留其地域特色,应该尊重地方的用药习惯、炮制方法等内容。为了全面的加强对中药饮片的监督管理,使中药饮片的质量得到保障。在充分论证、广泛征求意见的基础上认为:中药饮片普遍核发批准文号难度太大、目前还不具备条件,也不符合实际情况,更不利于日常监管。因此,必须分析每个品种的具体实际,本着实事求是、加强监管的原则分阶段、分品种逐步实施,对于条件成熟的中药材、中药饮片品种,由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门确定公布实施批准文号管理品种目录,同时公布其国家药品标准。对国家标准中没有规定的中药饮片品种,由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定、修订其炮制规范。其次,从监督管理的主体上说,根据国务院药品监督管理部门和省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门的事权划分,省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定、修订的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案,以便使国务院药品监督管理部门全面掌握全国的中药饮片炮制及其规范的情况。

  第十一条生产药品所需的原料、辅料,必须符合药用要求。

  【释义】本条是关于生产药品所需的原料、辅料必须符合药用要求的规定。原法第七条规定:“生产药品所需的原料、辅料以及直接接触药品的容器和包装材料,必须符合药用要求。”

  首先,区分生产药品所需的原料、辅料和直接接触药品的包装材料和容器的不同含义。生产药品所需的原料,广义的理解,是指形成药品的主要有效成份和制剂处方中包含的包括辅料在内的各种初始物料;狭义地理解,是指该药品发挥治疗作用的有效成分或活性成分。辅料,按照本法第一百零二条的解释含义,是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。可见,生产药品所需的原料、辅料都是直接组成药品的物料部分。它们经过加工。处理等一系列的生产过程,成为药品成品,对药品本身的治疗作用以及药品质量均起着决定性的作用。与之不同,直接接触药品的容器和包装材料,是用于包装、存放药品的材料和器物,材料本身不直接组成药品本身,应属于药品包装的管理范畴。原法制定于20世纪80年代,受到当时经济条件和医药产业发展水平的制约,没有细致区分此两者属不同的管理范畴,而是合二为一的在同一条款中,以相同的方法予以表述和规定。随着科学技术的飞速发展,新的材料、新的技术、新的方法等一系列新的手段不断应用于药品的包装材料和容器。原法的规定,在实践中已经不利于药品监督管理。在处理具体违法案件时,药品监督管理部门有的按照本法关于生产管理的规定处罚,有的按照包装管理的相关条款处罚,在某种程度上影响了药品监督管理的权威性、严肃性。由于直接接触药品的包装材料和容器对药品质量的影响远远大于不直接接触药品的一般包装材料,而且作为完整商品的一个药品,直接接触药品的包装材料和容器也是药品的一个重要组成部分。因此,本条该款中对直接接触药品的容器和包装材料的内容被转列入第六章药品包装的管理之中,而且在表述上将“容器和包装材料”更正为“包装材料和容器”,使其意思表达更加准确。关于对直接接触药品的包装材料和容器的具体要求、审批主体等其他法律规定,详见本法第五十二条的具体规定。

  其次,关于规定药品生产企业生产药品所需的原料、辅料的执行标准问题。在药品管理法修改过程中围绕着是否应该细化本条内容和表述方式,主要有两种意见。一种意见认为:应该对相关规定予以细化,就其法定标准分别予以进一步明确。这主要是考虑到药品原料、辅料在整个药品生产组成中的重要性和直接影响药品质量的程度。认为应将药品的原料、辅料区分为属于法律规定的“药品”的监督管理范畴和未列入“药品”的监督管理范畴两大类。属于“药品”的监督管理范畴的应明确必须符合国家药品标准的规定,并由国务院药品监督管理部门按照标准和程序进行审批、核发药品批准文号。这种生产药品所需的原料一般应理解为原料药,即构成该药品的有效成分和活性成分。对于未列入药品监督管理范畴的药品原料、辅料,应当明确执行何种标准、由哪一部门制定其标准并监督实施。以便药品生产企业具体执行上做到统一标准、规范使用,确保生产药品的质量。这里所指的生产药品所需的原料、辅料应理解为“生产药品和调配处方时所用的赋型剂和附加剂”。另一种意见认为:没有必要细化原法的规定,原法的规定应保持不变。首先,在药品生产的具体实践中,没有因为原法对生产药品的原料、辅料所执行标准规定的不够细化而产生混乱。其次,《药品管理法》作为药品监督管理的基本法,在规定上不宜过细,只需明确监督管理的原则就可以了。目前在《药品生产质量管理规范》、《新药审批办法》等一系列药品监督管理法规、文件中关于药品原料、辅料的审批以及监管已经有了比较详细的规定,而且法律依据较为充分、实施情况良好。例如:1999年6月18日国家药品监督管理局公布、1999年8月1日起施行的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)中第五章物料第三十九条、第四十一条对药品生产企业生产所用的物料(包括原料、辅料、包装材料)的要求做出的基本规定比较明确。再次,药品的原料、辅料本身是多种多样的,在类别、标准、技术上更具有复杂性、特异性,它们广泛涉及化工、卫生、中医药等多个行业以及监督管理部门;而且随着高新技术的不断出现和应用,药品原料、辅料的使用也必然会出现更多新的情况,这些具体情况是目前难以预料的。而对于原料药,本法第一百零二条已将其纳入药品监督管理范畴;第四十八条第二款第五项规定“使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的”药品按假药论处。

  第十二条药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验;不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的,不得出厂。

  【释义】本条是关于药品生产企业对其生产的药品负有质量检验责任的规定,并且规定质量检验的依据以及处理办法。

  原法第八条规定:“药品出厂前必须经过质量检验;不符合标准的,不得出厂。”

  首先,原法规定了药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验。有一种意见认为:药品生产企业生产的药品必须达到质量标准,但是是否必须通过质量检验这种形式予以确认,可以由药品生产企业自行决定,法律可以不再做明确规定。这种意见是不可行的。本法第九条已经明确规定药品生产企业必须执行《药品生产质量管理规范》,对药品的生产全过程进行管理和监控,这也是目前世界各国为保证药品质量普遍采取的管理手段。1999年6月18日国家药品监督管理局公布、1999年8月1日起施行的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)第十章质量管理第七十四条药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验,受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员,并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。可见,在《药品管理法》中明确规定药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验,正是给《药品生产质量管理规范》等法规、文件中的相关规定提供法律依据。在药品生产全过程的质量管理中,质量检验作为能够定性、定量的客观分析手段而表达药品本身的质量水平和状态,是目前国际上均普遍采用的、最具可比性的可靠方法。因此,明确药品生产企业对其生产的药品负有质量检验责任的规定是极其必要的。它既是药品生产企业的责任和义务,也是企业用于保护自身合法权益重要措施。

  其次,原法的规定明确了药品生产企业生产的药品出厂前必须履行质量检验的义务,确保所生产的药品符合标准;但是,没有明确规定出质量检验的依据,即应该符合什么标准?其中“不符合标准的,不得出厂。”的表述,其规定在意思表达上也不够确切、完整。那么企业自行开展的质量检验应明确以什么标准为依据呢?在药品生产实际中,每个药品生产企业生产药品的每一个品种基本都有企业自行制定的企业标准,一般都高于、严于该品种执行的国家药品标准,目的在于确保企业所生产药品质量在流通和使用领域完全达到国家要求的质量标准。于是,讨论修改本条的内容时,一种意见认为:企业为了自身的生存和发展,其控制药品质量的标准会高于国家药品标准,所以再限定国家药品标准为依据是否还有实际意义?讨论的结果是肯定的,必须符合国家药品标准。原因有三点:一是统一标准的执行是必要的。在实际工作中,药品生产企业对所生产的药品一般都能按规定进行质量检验;然而同样是进行质量检验,就其含义而论,是有区别的。有的按照药品生产企业自身制定的质量标准进行检验,有的按照法定质量标准之中的某一项目或某几个项目进行质量检验,有的更是仅进行简单的检查。这种情况使得药品生产企业的全过程质量管理不能落到实处,质量检验责任不明晰。同时,由于质量检验标准与目标的不统一,造成药品生产企业进行质量检验的依据难以准确把握,药品监督管理部门对企业的要求也不能做到法律依据充分,造成了在处理部分生产质量责任事故时质量责任难界定。二是国家逐步统一药品审批、取消药品地方标准的需要。本法第十条明确规定:“除中药饮片的炮制外,药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产,生产记录必须完整准确。”所以,国家药品标准是除中药饮片炮制外的药品生产企业生产药品的惟一法定依据。随着地方药品标准逐步被国家药品标准取代,企业的质量检验也自然要随之调整。而对于中药饮片,既要有意识地逐步统一标准,又要尊重地方的用药习惯、炮制方法等内容,本着实事求是、加强监管的原则分阶段、分品种逐步实施,由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门确定、公布实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录。对国家标准中没有规定的,由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定、修订炮制规范。这一规定详见本法第十条第二款、第三十一条第一款的具体规定。三是国家药品标准的统一性、完整性,有利于药品生产企业依法组织药品生产和进行药品质量控制工作。标准的统一也有利于降低企业在掌握检验技术以及提高检验水平上的难度。而且,药品质量检验的项目、方法、数据界限以及药品标准品、对照品等均在国家药品标准中有统一的规定,法定药品检验机构对药品生产企业生产的药品依照同一个药品标准进行检验,这也充分体现了药品质量检验的公平、公正和公开原则。因此,本法规定对药品生产企业进行质量检验必须依据国家药品标准、对不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的,不得出厂的规定是十分必要的。

  第十三条经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准,药品生产企业可以接受委托生产药品。

  【释义】本条是关于药品生产企业可以接受委托生产药品以及明确委托生产药品的审批主体的规定。

  委托生产药品,是指持有药品证明文件的委托方委托其他药品生产企业进行药品生产的行为。目前,按照国家药品监督管理局的规定,委托方应当是持有药品证明文件的药品生产企业,其委托生产的药品批准文号不变更,药品质量责任仍由药品批准文号拥有者承担,委托生产的药品由委托方销售,接受委托生产药品的药品生产企业只负责按照委托方要求的药品标准生产药品。这一新的药品生产行为是原法中没有涉及的,原法制定于20世纪80年代,受到当时的经济条件和社会发展水平的制约,国家不允许委托生产药品。随着改革开放与市场经济发展的需要并考虑到与国际接轨,本法对药品生产企业可以委托和接受委托生产药品的问题做出了规定。本条规定:经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准,药品生产企业可以接受委托生产药品。

  药品生产企业接受委托生产药品,这一行为目前在国际上已被普遍认可和采纳,而且也已经被医药行业以外的各种生产行业所普遍认可和采纳。从经济学上分析委托生产药品的经济行为:对于接受委托的药品生产企业,可以充分利用企业的生产资源、生产条件,促进企业提高自身的生产水平和质量管理水平,同时可以创造计划外的企业经济效益;对于委托方,可以在不丧失对药品品种拥有权的前提下组织药品的生产,这种行为既减少了投入或者缩短了企业投资回报期,又不降低生产药品的质量水平,同时企业不影响通过药品销售来取得经济效益。对于药品监督管理部门来讲,如何面对这一新问题呢?委托生产药品的行为是市场经济发展的必然,对此只能因势利导,加强监督管理,为促进我国医药产业的健康发展服务。我国现有药品生产企业数千个,药品生产能力严重过剩,生产结构不合理。许多药品生产企业生产管理和生产管理水平低、品种科技含量不高。原法中没有要求药品生产企业必须执行《药品生产质量管理规范》的相关规定。这是造成我国药品生产企业长期处于低水平徘徊状态的重要原因之一。它已经不能适应药品生产的客观实际。为了尽快提高我国药品生产的整体水平、与国际市场接轨,进一步规范对药品生产的监督管理,为了提高企业准入条件,并从源头上遏制药品生产的低水平重复、保证药品质量、保障人民用药安全,本法第九条明确药品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》组织生产,并规定对企业是否符合上述规范进行认证。并且分阶段、分品种、分剂型的逐步实施。因此,就必然产生了两类药品生产企业:一类企业通过《药品生产质量管理规范》认证,另一类企业需要逐步改造或停产改造,才能通过《药品生产质量管理规范》认证。如何推动上述规范的实施和认证工作呢?严格对委托和接受委托生产药品的企业的资格审定就是一个重要措施。对于整个医药行业来讲,委托生产药品的出现是一种全行业生产资源的合理利用现象,有利于整个药品行业的科技进步和发展。同时也要防止因委托生产药品打乱正常的药品生产持续秩序或借以委托为名进行违法药品生产加工。因此国务院药品监督管理部门进一步明确通过《药品生产质量管理规范》认证的车间才能接受委托生产与认证范围相应的药品,既有利于督促企业加快实施《药品生产质量管理规范》的进程,又能使已通过《药品生产质量管理规范》认证的企业充分发挥生产优势、体现高水平质量管理生产。

  然而,如何规范药品委托生产行为呢?由于药品本身的特殊性和复杂性,以及全国药品生产企业在各方面的差异,各级药品监督管理部门在对委托生产药品行为的监管上确实难度较大。药品委托生产行为的审批和监管环节就显得更重要了。1999年10月,国家药品监督管理局印发了“关于药品异地生产和委托加工有关规定的通知”(以下简称“通知”)。“通知”对药品委托加工做出了十六条暂行规定,其中所指的“药品委托加工”即是药品委托生产,因为这种行为本身属于药品生产行为,所以本法规范名称为:“委托生产药品”。“通知”中规定委托生产药品必须经国家药品监督管理局审批;规定了委托生产的药品的基本范围以及所执行的药品标准范围,并且规定原料药、血液制品、菌疫苗制品不允许委托生产;委托生产的药品不得低于原质量标准,产品处方等主要项目要与原药品保持一致;规定委托生产药品其包装及标签上应标明委托双方单位名称、生产地点;规定了接受委托生产药品的药品生产企业的主体资格;规定了委托生产的审批管理程序、要求、审批时限、药品检验、委托关系解除等基本事项。贯彻落实“通知”的具体实践证实了规范委托生产药品行为的必要性和重要性,同时,证明“通知”是和本条规定相吻合的。因此,基于以上实践和经验的总结,坚持国务院药品监督管理部门对药品委托生产的审批权是必要的。从监督管理的主体上说,由于执法主体和管理体制的变化,国务院药品监督管理部门主管全国药品监督管理工作。考虑到委托生产不宜过多、过滥,也必须统一严格执行这一规定。因此,采取省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门初审、国务院药品监督管理部门统一批准的方法是可行的,实践证实也是合理的,为了提高审批的效能,在特殊条件下经国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门也可以行使审批药品生产企业接受委托生产药品的权力。实践中,随着我国社会主义市场经济的发展和与国际市场的不断融合,委托生产药品的情况也必将不断增加和产生许多新的问题。为了防止混乱,更需要我们严格执行本条关于委托生产药品的审批规定。