药品不良反应信息通报(第55期) 警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用
2013年05月31日 发布

编者按:
  药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》(以下简称《通报》)公开发布以来,为推动我国药品不良反应监测工作,保障广大人民群众用药安全起到了积极的作用。
  本期通报的品种为质子泵抑制剂。由于发现该类产品可能引起骨折、低镁血症等风险,国家食品药品监督管理局对该类产品的安全性问题和国内外研究进展密切关注,并开展了评估工作。为使公众及时了解质子泵抑制剂的相关风险,国家食品药品监督管理局特发布此期药品不良反应信息通报,以进一步规范质子泵抑制剂临床应用,降低其使用风险,保障公众用药安全。


警惕质子泵抑制剂的骨折、低镁血症风险以及与氯吡格雷的相互作用

  质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor, PPI),是一类抑制胃酸分泌的药物,也称H+-K+ ATP酶抑制剂,可以特异性和非竞争性地作用于胃酸分泌的终末环节——胃壁细胞上的H+-K+ ATP酶。目前临床应用质子泵抑制剂治疗的相关性疾病主要有:消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、胃食管反流病、上消化道出血、Zollinger-Ellison综合征、非甾体抗炎药(NSAIDS)相关性溃疡、消化不良、应激性溃疡、Barrett食管等疾病。国内批准上市的质子泵抑制剂类产品包括:奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑。
  近几年,美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关质子泵抑制剂类药品的安全性信息,警示此类药品的骨折、低镁血症等风险以及与氯吡格雷的药物相互作用,并修订了药品说明书。国家食品药品监督管理局针对其安全性问题进行了分析和评估,特发布此期药品不良反应信息通报,提醒广大医务人员及患者在使用质子泵抑制剂前,详细了解本品可能存在的用药风险,避免或减少不良反应的发生。

  一、骨折风险
  几项流行病学研究报告发现长期应用或高剂量使用质子泵抑制剂可引起患者尤其是老年患者髋骨、腕骨、脊骨骨折的风险。为此,美国食品药品管理局(FDA)先后对此风险进行了评估,认为长期使用或高剂量使用质子泵抑制剂与髋骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果关系,目前正在计划修订此类药品的说明书警示信息。
  (一)骨折风险及证据
  FDA计划修订质子泵抑制剂说明书的决定是基于对多项公开发表的流行病学研究的调查分析。这些研究对使用和未使用PPI的患者进行了比较,研究对象限制在本身无严重骨折风险的人群。研究发现长期使用PPI和较高剂量使用PPI可使骨折风险升高,升高的风险主要是在老年患者中发现的。
  FDA未被允许查看这些研究的原始数据或记录。根据FDA对这些文章的审查,研究设计科学,考虑了PPI的剂量和使用时间等因素,并采取恰当的统计学方法减少诸如年龄、性别、潜在疾病、合并用药等因素带来的偏差。然而,一些研究的限制性因素也使PPI与骨折的关联性评价产生了困难,对这些数据的分析不能包含所有可能影响关联性评价的潜在风险因素,如家族史、吸烟史、体重和身高、饮酒史、节食和钙及维生素D等的补充情况、OTC药的使用情况和消化性疾病的影响等。有关PPI导致骨折风险升高的机制尚不清楚, FDA认为关于二者关联关系需要更多数据来证实。FDA计划分析几项有关二膦酸盐(用于预防骨折)的大型、长期、安慰剂对照临床试验,以评估使用了质子泵抑制剂和未使用该类产品的骨质疏松症妇女的骨折风险。总之,目前已获得的数据提示使用质子泵抑制剂可能导致髋骨、腕骨、脊骨骨折风险升高,并提示升高的风险可能与剂量、用药时间相关,但风险强度无法确定。FDA要求医生在处方质子泵抑制剂时应考虑低剂量、短疗程的治疗方式。
  (二)国内外药品不良反应监测情况
  检索国家药品不良反应监测中心数据库,截至2012年5月1日,尚未收到骨折的病例报告。
  检索世界卫生组织(WHO)药品不良反应数据库,截至2012年5月1日,我国上市的5个PPI类药物中,骨折相关的不良反应共计585例次。

  二、低镁血症风险
  美国FDA和欧盟药品管理局(EMA)最近两年陆续发布通告,提醒使用PPI3个月以上会有低镁血症的风险。低镁血症的严重表现主要有疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。因此对于需要长期治疗的患者,尤其是同时合并使用其它可致低镁血症的药物时,医务人员应该考虑在PPI治疗之前进行血镁检查并在治疗过程中定期检查。
  (一)低镁血症风险及证据
  FDA审查了药品不良事件报告系统(AERS)、医学文献和定期安全性更新报告中有关长期使用PPI的低镁血症病例报告,重点关注了38例AERS报告和23例文献报告(其中至少有8例确认为AERS中的报告)。AERS中的病例排除了患者正在使用利尿剂的情况,文献报告中有的患者使用了利尿剂,但利尿剂的改变与血镁水平升高无关或血镁水平升高并停用了PPI。FDA评估认为低镁血症相关的严重不良事件与长期使用PPI有关。但由于低镁血症不易被查觉,或低报现象的存在,现有的数据无法定量分析PPI治疗导致低镁血症的发生率。成人报告中,发生低镁血症的患者使用PPI至少3个月,但绝大多数都是在使用1年后发生的。约四分之一的病例报告显示单独补充镁元素不能改善低镁血症,必须停止使用PPI。一些病例记录了阳性去激发和阳性再激发过程(即停止使用PPI低镁血症好转,再次使用PPI低镁血症再次出现)。在停止使用PPI后,血镁水平恢复正常的中位时间为一周。再次使用PPI并再次出现低镁血症的中位时间为两周。
  EMA评估了欧盟药物警戒数据库(EudraVigilance)和WHO药品不良反应监测数据库(Vigibase)的自发病例报告以及来自医学文献的病例报告,认为大多数的患者在过去几年中均表现出一定的低镁血症症状,尽管该不良反应可能较为罕见,但考虑到PPI的广泛使用、发生低镁血症病例的严重性、以及由于医务人员可能缺乏意识而导致该不良反应诊断和治疗的延迟,建议在产品特征概要的警告和注意事项中应当告知医务人员如下信息:
  1.在服用PPI至少3个月的患者中已有严重的低镁血症报告,但大部分患者是服用了1年。
  2.低镁血症的严重表现形式主要为疲劳、手足搐搦、谵妄、惊厥、头晕及室性心律失常。但这些表现在初期可能是隐匿的且易被忽视的。
  3.在多数患者中,低镁血症在增加镁摄入和停用PPI后得到好转。
  4.对于需要长期治疗的患者,特别是那些同时服用地高辛或其他可能导致低镁血症药物(如利尿剂)的患者,医务人员应当考虑在开始PPI治疗前进行血镁浓度测定,并在治疗期间定期检查。
  5、低镁血症是可能的不良反应,发生频率未知。
  (二)国内外药品不良反应监测情况
  检索WHO药品不良反应数据库,截至2012年5月1日,我国上市的5种PPI药物,低镁血症有关的不良反应共计275例次;5种PPI相比较,低血镁症的风险无明显差别,在总病例报告中的比率均在0.26%-0.49%之间。
  检索国家药品不良反应监测中心数据库,截至2012年5月1日,有3例泮托拉唑的相关不良反应病例报告。这三例患者分别因脑出血、输尿管结石、腹痛等原因静脉滴注注射用泮托拉唑钠,出现低血镁症状,能耐受,未做处理即自行痊愈。根据药品说明书,这三例报告均存在超适应症用药问题,用药时间均在1周至两周内,虽有低血镁症的发生,但因用药时间相对较短,不能判定低血镁症与注射用泮托拉唑钠的因果关系。

  三、与氯吡格雷相互作用
  氯吡格雷是一种抗凝血药,主要用于有心脏病史(心脏病发作或中风)的患者预防新的心脏病事件的发生。由于胃灼热和胃溃疡是氯吡格雷可能引发的副作用,因此使用氯吡格雷的患者可能同时使用PPI以防止或减轻相关症状。目前已有相关临床证据显示服用某些PPI会降低氯吡格雷的疗效,从而使得患者的血栓不良事件增加,但各类PPI的抑制作用并不相同,奥美拉唑对氯吡格雷的抑制作用最明显,其他几种产品的影响较弱或不明显。
  美国和加拿大已经修改了氯吡格雷的说明书,提示患者应避免合并使用对氯吡格雷的有效性具有较强或中等抑制作用的PPIs,如奥美拉唑。如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI,应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物,如泮托拉唑。

  四、建议
  质子泵抑制剂是治疗消化性溃疡、幽门螺杆菌感染等胃肠道疾病的有效药品。由于患者可能需要长期用药,因此医务人员和患者应充分重视此类药品的安全性问题,详细了解此类药品的不良反应、禁忌症、注意事项和相互作用。在治疗前医生应询问患者的既往病史(如心血管疾病等)和联合用药情况,将可能存在的安全性风险告知患者,为患者处方最低有效剂量的药品,在增加剂量或调整治疗方案时,应密切关注患者的不良反应发生情况。
  如果患者长期服用质子泵抑制剂,在用药过程中,要注意可能出现的骨折风险(尤其是老年患者),定期监测血镁水平,防止低镁血症的出现。
  由于质子泵抑制剂与氯吡格雷存在相互作用,建议正在使用氯吡格雷类的患者在治疗前,与医生就用药安全性问题进行交流,以确保用药安全。
  建议药品生产企业加强对此类药品安全性的研究,完善药品说明书中不良反应和药品相互作用等信息;加强药品不良反应监测力度,确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生,采取有效措施保障患者的用药安全。